A Rock and Roll dicsőségcsarnokának tagja és II. Erzsébet királynő is kitüntette

Cambridge-ben látta meg a napvilágot, apja a nagynevű egyetem Zoológiai Tanszékének docense, anyja tanárnő volt. A cambridge-i The Perse School magániskolában tanult, ekkor kötött barátságot Syd Barrett-tel, a Pink Floydot megalapító énekes-gitárossal. 1963-ban csatlakozott egy Jokers Wild nevű, képzett zenészekből álló együtteshez, amely később a Flowers nevet vette fel, de az utcán is zenélt.

Az akkor még pszichedelikus zenét játszó Pink Floyd 1967 nyarán egyik napról a másikra befutott, de a hirtelen jött siker, az állandó fellépések megviselték Barrettet. A rendszeresen LSD-t fogyasztó, egyre jobban magába zárkózó gitáros teljesen kiszámíthatatlanná vált, s miután több koncertet is le kellett mondaniuk miatta, társai (Roger Waters basszusgitáros, Rick Wright billentyűs és Nick Mason dobos) a gyerekkori barátot, Gilmourt kérték fel ötödik tagnak. Ő eleinte csak a gitártémákat játszotta, később már énekelnie is kellett, és hamarosan teljesen átvette Barrett helyét, akitől a többiek 1968 áprilisában végleg megváltak, de hatása még évekig rányomta bélyegét az együttesre.

Az új felállású Pink Floyd sajátos, egyedi hangzást alakított ki. A hetvenes évek elején születtek meg a rocktörténelemben mérföldkőnek számító nagylemezeik, a The Dark Side of the Moon (1973) listavezető volt az Egyesült Államokban, rekordot jelentő 741 héten át szerepelt a Billboard Top 200-as listáján, a brit listákon „csak” 301 hétig, a kritikusok dicshimnuszokat zengtek róla. A következő nagylemez, a Syd Barrett előtt tisztelgő Wish You Were Here (1975) volt az első Pink Floyd-album, amely az Atlanti-óceán mindkét partján első helyezést ért el, a két albumon roppant szerencsésen ötvöződött Gilmour bluesos gitárjátéka, Waters basszusjátéka, filozofikus szövegei, Wright könnyedebb stílusa.

A sikereket követően Waters vált a zenekar meghatározó egyéniségévé, egyre nagyobb hangsúly helyeződött a dalszövegekre. Ennek a korszaknak a csúcsteljesítménye a dupla The Wall (1979), amely a magányosság és a kommunikáció hiányának kérdéskörét járja körül, a kislemezre kimásolt Another Brick in the Wall listavezető volt. Waters és Gilmour csak három számot jegyeztek közösen, ezek közül a Comfortably Numb sokak szerint az együttes történetének legjobb dala, Gilmour monumentális záró gitárszólóját minden idők legjobb szólói között emlegetik. Gilmour visszaemlékezései szerint a dal komponálásakor már elkeseredett vitákat folytattak, de ez volt az utolsó alkalom, hogy ő és Waters kompromisszumra tudtak jutni.

Az együttesen belüli feszültségek már a lemez felvétele idején egyre nyilvánvalóbbá váltak, Waters és a billentyűs Wright viszonya végletesen megromlott, a felvételek alatt az együttes tagjai szinte soha nem voltak együtt a stúdióban. A Pink Floyd az 1983-as The Final Cut készítése alatt lényegében szétesett, s Waters 1985-ben megszűntnek nyilvánította a zenekart. A Pink Floyd név használatáért folytatott hosszú jogvitából Gilmour, Mason és Wright került ki győztesen, akik újabb lemezeket készítettek és rendkívül látványos showműsorral körítve turnéztak világszerte. Waters már csak egyetlen alkalommal, 24 évvel később, a 2005. júliusi Live 8 koncerten játszott ismét társaival.

Gilmour első szólólemeze 1978-ban jelent meg, a második, az About Face 1984-ben, az On an Island című 2006-ban és platinalemez lett, a Rattle That Lock 2015-ben, az ötödik Luck and Strange címmel 2024-ben jelent meg, ezen kívül három élő albumot is készített. Pályafutása során a rockzene legnagyobb neveivel lépett fel közösen, mint David Bowie, Jeff Beck, a The Who, B.B. King, Rod Stewart, ő fedezte fel és egyengette Kate Bush útját, de készített lemezt az elektronikus zenét játszó The Orb és legutóbb a rapper Ice-T társaságában is. Legutóbbi, 2024-es turnéján már ott volt lánya, Romany Gilmour is.

Gilmour 2003-ban II. Erzsébet brit királynőtől a Brit Birodalom Parancsnoka kitüntetést vehette át a Buckingham-palotában a rocktörténet kimagasló lemezeinek elkészítésében való részvételéért, különös tekintettel a történelemformáló jelentőségű The Wallra. 2008-ban Ivor Novello-díjat, majd Q Awards-díjat vehetett át, amelyet az abban az évben elhunyt Rick Wrightnak ajánlott fel. A Rolling Stone magazin a 100 legjobb gitárost összegző 2023-as listáján a 28. helyen szerepel. A Pink Floyd tagjaként 1996-ban került be a Rock and Roll dicsőségcsarnokába.

Számos a szegénység és a hajléktalanság ellen küzdő jótékonysági szervezetnek adományozott nagyobb összegeket, mint a szegénység és az éhezés ellen küzdő Oxfam, a Greenpeace, az állatjogokért küzdő PETA, az Amnesty International. 2003-ban eladta egyik londoni házát, amelynek árát egy hajléktalanok megsegítéséért dolgozó alapítványnak adta. 2019-ben 126 gitárból álló gyűjteményét árverezték el, a 21,5 millió dollár bevételt egy környezetvédő szervezetnek ajánlotta fel. Az árverésen Black Strat gitárjáért, amelyet a Pink Floyd lemezek felvételén pengetett, majdnem négymillió dollárt adtak, ez minden idők harmadik legdrágábban elkelt gitárja. Szenvedélyes pilótaként megalapította az Intrepid Légi Közlekedés elnevezésű múzeumot, a történelmi repülőgépek gyűjteményét, de a kollekciótól megvált, mert szavai szerint „ami hobbi volt, az évek során túl nagy üzleti üggyé vált”. Két házasságából nyolc gyermeke született, második felesége, Polly Samson számos dalának szövegét írta.